Les 9 causes du vieillissement

On connait enfin les 9 causes du vieillissement

Dans les années 1960, lorsque la recherche sur le cancer n’e était qu’à ses débuts le but était d’empêcher les tumeurs de se répandre et d’améliorer la vie des patients. Presque personne ne s’intéressait aux causes du cancer. C’était juste une maladie qui fait partie du cycle du vivant. Ceux qui cherchaient à en trouver les causes étaient marginalisés. Les gens vieillissent, certains développent un cancer, nous devons les soulager du mieux qu’on peut.

Aujourd’hui, les causes génétiques du cancer sont comprises et nous ne considérons plus qu’il est inévitable.
Grâce à de nouvelles disciplines, comme l’immunothérapie, les décès globaux dus aux cancers ont diminué de 17% aux Etats-Unis entre 1991 et 2016.

Et continuent de chuter.

C’est une victoire qui se compte en millions de vie.

La recherche sur le vieillissement en est au même stade que la recherche sur le cancer dans les années 1960. Nous savons à quoi ressemblent le vieillissement et ses symptômes, mais chercher à en trouver les causes et essayer de l’éradiquer est perçu comme futile et regardé avec hostilité. Le vieillissement n’est pas considéré comme une maladie. Dans aucun pays.

Pourtant, c’est la cause principale de mortalité dans le monde.

Et nous sommes tous affectés par cette condition qui génère toutes les autres maladies qu’on voit dans la vieillesse.

J’ai emprunté cette sublime introduction à l’excellente vidéo Vivre Plus Longtemps réalisé par The Flares.

Qu’est-ce que le vieillissement ?

Le vieillissement biologique désigne l’ensemble des modifications qui se produisent au cours de l’avancée en âge, en dehors de toute maladie. C’est un processus obligatoire pour toutes les espèces à durée de vie longue et il intervient à tous les niveaux : les gènes, les molécules, les cellules et les tissus. Le vieillissement se caractérise par une diminution progressive de l’intégrité physiologique. Elle conduit à des dysfonctionnements et augmente le risque de mortalité. Cette détérioration est le principal facteur de risque de plusieurs maladies graves, comme les cancers, le diabète, les problèmes cardiovasculaires et neurodégénératifs.

A quoi bon connaitre les causes du vieillissement ?

Une bonne connaissance du vieillissement normal permet de distinguer les effets du vieillissement de ceux des maladies. Attribuer à tort certains symptômes aux effets du vieillissement conduit à méconnaître des problèmes de santé et à négliger leur prise en charge et leur traitement.

Le processus de vieillissement est complexe et multifactoriel. Les progrès de la recherche ont permis de reconnaître le rôle important des facteurs génétiques, des altérations du fonctionnement cellulaire ou des systèmes de protection contre l’oxydation, ou encore le rôle des modifications du métabolisme des protéines. La meilleure connaissance des mécanismes du vieillissement permet aujourd’hui d’envisager des stratégies susceptibles de prévenir certains effets du vieillissement.

Certaines maladies ou syndromes dont la fréquence augmente avec l’âge ont longtemps été confondus avec l’expression du vieillissement. La maladie d’Alzheimer a longtemps été considérée comme l’expression du vieillissement cérébral. L’insuffisance cardiaque été perçue comme le témoin du vieillissement cardiaque. L’athérosclérose comme celui du vieillissement artériel. L’incontinence vésicale comme la conséquence du vieillissement urinaire.

On sait aujourd’hui que ces troubles sont en rapport avec des processus pathologiques, certes très fréquents chez les personnes âgées, mais non obligatoires. A ce titre, l’étude des centenaires qui illustrent le vieillissement extrême est particulièrement intéressante. Ainsi, le fait que certains centenaires soient indemnes de maladie d’Alzheimer ou d’insuffisance cardiaque, indique que ces troubles ne sont pas l’expression du vieillissement.

Les neuf causes du vieillissement

La recherche sur le vieillissement biologique a révélé des causes génétiques et biochimiques. En 2013, The Hallmarks of Aging, une étude publiée dans la revue Cell dresse la nomenclature des neuf phénomènes génétiques et biochimiques qui représentent un dénominateur commun du vieillissement des mammifères.

  1. Les lésions du génome et de l’ADN
  2. Le rétrécissement des télomères,
  3. La dégradation de l’épigénétique
  4. Le mauvais repliement des protéines
  5. Le dysfonctionnement des mitochondries,
  6. La mauvaise détection des nutriments
  7. La sénescence des cellules
  8. L’épuisement des cellules souches
  9. La signalisation intercellulaire et les inflammations

Soulevons le capot et plongeons dans le détail des 9 causes du vieillissement. Le site long long life que j’ai copieusement utilisé pour réaliser cet article propose un découpage de la nomenclature en trois familles :

  • Vieillissement primaire à l’échelle de l’ADN
  • Altération des systèmes censés nous protéger, mais qui deviennent délétères avec le vieillissement
  • Causes renforçant l’impact des deux premières familles de causes.

Ce dossier est un peu technique et je vous recommande de visionner l’excellente série de vidéos pédagogiques réalisées par Long Long Life pour expliquer les processus.

Le Vieillissement à l’échelle de l’ADN

Cause n°1 : Lésion du génome et de l’ADN

L’ADN est une chaine d’informations qui permet la fabrication du corps. L’ensemble des informations contenues dans l’ADN est regroupé dans nos gènes et tous nos gènes pris ensemble s’appellent le génome.  

Le génome contient les informations qui permettent aux cellules de fabriquer des protéines. Elles ont chacune un rôle spécifique pour faire fonctionner l’organisme. Ces protéines sont synthétisées grâce aux données contenues dans chaque gène. Notre organisme contient entre 25 000 et 30 000 gènes. Toutes ces informations doivent être transmises d’une cellule à l’autre, lorsqu’elles se divisent pour engendrer des cellules filles. L’ADN doit être répliqué dans sa totalité à chaque division cellulaire.

Les dommages subis par notre ADN se perpétuent à chaque division cellulaire. Avec le temps, ils s’accumulent et font dysfonctionner ou mourir les cellules.

Un dénominateur commun du vieillissement est l’accumulation de dommages génétiques tout au long de la vie. L’intégrité et la stabilité de l’ADN sont menacées par des facteurs exogènes physiques et chimiques aussi bien que par de facteurs endogènes, comme les erreurs de réplications de la chaîne d’ADN ou les réactions hydrolitiques spontanées. L’impact de ces lésions sur l’ADN se traduit par des mutations, des déplacements, des pertes ou des gains de chromosomes, le rétrécissement des télomères, etc.

Pour restreindre ces lésions, les organismes ont construit des systèmes de réparation de l’ADN qui sont capable de résoudre la plupart des dommages infligés à l’ADN nucléique.

Le génome n’est pas stable. Il peut subir des modifications programmées et d’autres qui surviennent sous l’influence de notre métabolisme, par le biais de production de radicaux libres, par exemple. En outre, notre environnement et nos conditions de vie ont aussi des impacts sur le génome, dont ils influencent la stabilité.

Les lésions sur notre ADN s’accumulent avec l’âge et altèrent le code qui permet aux cellules de se reproduire, causant donc des dysfonctionnements cellulaires majeurs.

Certains gènes fabriquent des protéines chargées de réparer les erreurs de réplication, mais les erreurs peuvent aussi toucher ces gènes, et par un effet « boule de neige », on assiste à une croissance exponentielle des problèmes au sein de la cellule. Il a été démontré un lien de causalité entre l’accumulation des lésions au niveau de l’ADN et notre vieillissement.

Lorsque les cellules de notre corps sont amenées à se diviser un grand nombre de fois et portent des mutations génétiques, cela entraine un dysfonctionnement de la cellule, pouvant poser un problème au niveau de l’organe concerné. Avec le vieillissement, les systèmes de réparation deviennent plus abondants dans les cellules, ce qui suggère que notre corps est au courant du problème et qu’il essaye d’y apporter une réponse. 

L’activité des cellules de réparation est dépendante des co-enzimes, des petites molécules qui permettent leur fonctionnement. Leur concentration diminue avec l’âge.

On parle souvent du NAD+, essentiel au mécanisme de réparation et à la santé de l’ADN mitochondrial. Lorsque ces molécules s’épuisent, le système de réparation ne fonctionne pas bien, entrainant des dérèglements notamment au niveau de la duplication.

Cause n°2 : Le rétrécissement des télomères

Au bout de chacune des quatre extrémités du chromosome, il y a un petit capuchon d’ADN appelé télomère, qui protège l’intégrité du chromosome. A chaque réplication, le télomère s’altère, jusqu’à disparaitre complètement. L’ADN n’est plus capable de se répliquer sans faire d’erreur, ce qui provoque la mort de la cellule.

A chaque division cellulaire, les modalités de la réplication de l’ADN rendent inéluctable un raccourcissement de cette structure. Cette érosion peut être accélérée par le stress. Au-delà d’une certaine limite, ce raccourcissement aboutit à la sénescence cellulaire. Un chromosome altéré transmet mal l’information génétique et cause des erreurs fatales.  Le maintien de télomères de longueur suffisante et de conformation correcte associée à des protéines protectrices est indispensable à la poursuite des divisions cellulaires.

Les cellules souches, germinales et somatiques sont capables de réparer les télomères et ainsi d’éviter leur raccourcissement progressif grâce à l’activité d’un complexe enzymatique, la télomérase.

Il existe un nombre maximum de division que peut effectuer une cellule (c’est la limite de Hayflick), il est dépendant de la longueur des télomères. En l’absence de télomérase, les cellules qui ne sont pas capables de réparer les télomères choisissent de mourir plutôt que de risquer de répliquer son ADN avec des informations manquantes. 
Les cellules cancéreuses expriment aussi la télomérase, ce qui les rend immortelles et capables de se répliquer à l’infini. Le rétrécissement des télomères nous fait vieillir mais il contribue également à nous protéger contre certains cancers !

La découverte des télomères et leur impact sur le vieillissement a abouti à un prix Nobel en 2009 pour E.Blackburn.

Les télomères peuvent être utilisées pour mesurer l’âge physiologique et certaines sociétés privées proposent d’effectuer cette mesure à partir d’un échantillon des cellules.

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Cause n°3 : Les modifications épigénétiques

La génétique est l’étude de l’ADN, l’épigénétique, celle des mécanismes qui vont modifier l’expression des gènes sans modifier l’ADN.

L’épigénétique met en évidence la variabilité de l’expression d’un gène en fonction du temps et de l’environnement. Chaque cellule du corps contient la même information génétique, mais certaines vont donner la peau, d’autres le cerveau et d’autres le rein, en fonction de leur environnement. Cette discipline est au cœur des recherches actuelles contre le vieillissement. Les scientifiques pensent que les altérations épigénétiques ont un rôle à jouer dans le déclenchement des maladies de l’âge, notamment les cancers et la maladie d’Alzheimer.

Cause n°4 : Le mauvais repliement des protéines

Chacun des 30 000 gènes du génome est le plan de fabrication d’une protéine. Elles fonctionnent grâce à leur forme. Une fois repliée de la bonne manière, la protéine peut commencer à remplir son rôle. Si cela ne se fait pas bien, les protéines peuvent s’accumuler et provoquer des maladies, polluer les cellules et nuire à leur fonctionnement.

La maladie de Parkinson aurait pour cause le mauvais repliement de la protéine a-synucléides. Les protéines mal repliées forment des agrégats dans les terminaisons neuronales et provoquent les symptômes qu’on connait. Ce problème pourrait aussi expliquer la maladie d’Alzheimer.

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Cette accumulation peut être due à une mauvaise structure de la protéine et à une détérioration des mécanismes, due à l’âge.

Les Marques secondaires, ces systèmes censés nous protéger mais qui deviennent délétères avec le vieillissement. 

Cause n°5 : Le dysfonctionnement des mitochondries

Les mitochondries sont les « centrales énergétiques des cellules ». Présentes dans chaque cellule, elles produisent environ 90 % de l’énergie dont les cellules, les tissus, les organes ont besoin pour fonctionner. Les mitochondries contiennent leurs propres gènes, l’ADN mitochondrial. Les anomalies de ces gènes sont associées à des troubles, parfois graves, souvent dégénératifs, qui touchent surtout le cerveau et les muscles.

Les mitochondries produisent des « déchets », les radicaux libres, qui agissent sur l’ADN mitochondrial et les protéines. Avec le vieillissement, le mécanisme d’autophagie (nettoyage) ne fonctionnerait plus aussi bien.

On sait depuis 1963 que les mitochondries contiennent leurs propres gènes, mais la première maladie due à ces gènes n’a été identifiée qu’en 1988, une forme de cécité de l’adulte jeune, la maladie de Leber.

L’ADN mitochondrial est uniquement transmis par la mère. Les anomalies de ces gènes sont associés à des troubles, parfois graves, souvent dégénératifs, qui touchent surtout le cerveau et les muscles.

Plusieurs facteurs externes, comme l’exposition prolongée à des toxines présentes dans l’environnement, pourraient perturber la production d’énergie mitochondriale chez les personnes âgées, même quand les mitochondries et les gènes nucléaires étaient initialement normaux.

De nombreuses toxines inhibent les mitochondries. L’accumulation progressive de mutations somatiques de l’ADN mitochondrial perturberait aussi la production d’énergie.

Il existe une théorie mitochondriale du vieillissement selon laquelle l’altération des mitochondries provoque l’apparition de signes cliniques observés lors du vieillissement « normal » : perte de mémoire, baisse de l’ouïe, de la vue et de la force musculaire. Chez des personnes dont la production d’énergie était déjà amoindrie par des mutations héréditaires ou via des toxines, les anomalies supplémentaires de l’ADN mitochondrial abaisseraient la production d’énergie au-dessous du seuil tolérable.

Des analyses de tissus prélevés sur des personnes âgées atteintes de maladies neurodégénératives confirment que certaines de ces pathologies résultent de l’accumulation de mutations somatiques.  Caractéristique des syndromes qu’engendrent les anomalies de l’ADN mitochondrial : ce sont souvent des maladies héréditaires, longues à se déclarer. L’état des malades se détériore progressivement. L’accumulation progressive des mutations somatiques réduit lentement la production d’énergie, jusqu’à ce que les tissus ne fonctionnent plus.

Cause n°6 : La mauvaise détection des nutriments

Notre organisme adapte le comportement des cellules en fonction de la quantité de nutriments dont il dispose. Le vieillissement altère le processus. Les voies de détection de nutriment se dégradent au cours du temps. Cela peut provoquer l’athérosclérose, cause dominante des maladies cardiovasculaires qui sont la principale cause de mortalité chez les plus de 70 ans.

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La mauvaise détection des nutriments résulte d’un problème  d’adaptation de l’organisme à notre alimentation. La solution pour y remédier pourrait consister à réduire l’apport calorique sans appauvrir les apports vitaminiques pour réactiver l’autophagie.

Cause n°7 : La sénescence des cellules 

Le vieillissement cellulaire joue un rôle dans le vieillissement, les maladies cardiovasculaires et les tumeurs malignes. Ces deux classes de pathologies sont essentiellement responsables du décès des personnes âgées.

On nomme apoptose (ou mort cellulaire programmée, ou suicide cellulaire) le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal. C’est une mort cellulaire physiologique, génétiquement programmée, nécessaire à la survie des organismes pluricellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Les cellules sénescentes envoient un signal aux cellules environnantes qui peuvent devenir sénescentes à leur tour. Elles s’accumulent dans les tissus, provoquant une perte d’homogénéité et favorisant la dégradation rapide.

Les cellules sénescentes peuvent être détruites par le système immunitaire, mais le mécanisme se ralentit avec l’âge. Elles s’accumulent à cause du manque de renouvellement des cellules souches et d’un système immunitaire moins efficace. Leur accumulation affaiblit les tissus environnants.

Les causes qui accentuent les effets des autres causes

Cause n°8: l’épuisement des cellules souches

Les cellules souches sont capable d’engendrer les cellules de base de n’importe quel organe. Elles sont stockées dans l’organisme et sont utilisées quand un besoin se fait sentir. Chez certains animaux, comme les lézards, elles permettent la régénération d’un membre. Certains organes ne contiennent pas de cellules souches et ne sont pas en mesure de se remettre d’aplomb en cas de problème. C’est le cas du coeur et du pancréas.

En vieillissant, notre organisme conserve moins bien les cellules souches et les réserves fonctionnelles. La diminution des cellules souches accélère la dégradation des tissus. Lié à l’accumulation de dégâts dans les cellules souches et le rétrécissement des télomères. Ces phénomènes raréfient les cellules souches et entrainent le développement des cellules sénescentes.

Cause n°9 : la signalisation intercellulaire et l’inflammation

Avec le temps de plus en plus de cellules produisent des signaux inflammatoires, qui stressent les cellules environnantes qui se mettent à leur tour à en émettre et dégrade notre organisme. 
Les cellules communiquent moins bien entre elles (hormones, molécules du système immunitaire) et ne réagissent plus efficacement en cas de besoin (inflammation, détection de toxiques).

Conclusion

Cette catégorisation contribue à conceptualiser l’essence du vieillissement et ses mécanismes. Les catégories sont liées entre elles et les effets se renforcent.

Les chercheurs ne sont pas encore en mesure de savoir si l’un des facteurs a plus d’impact sur le vieillissement, mais la nomenclature de 2013, qui constitue le phénotype du vieillissement est utilisée par des centaines de laboratoires dans le monde pour trouver des remèdes au vieillissement.

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